Oefenvragen

Op deze pagina kun je oefenvragen vinden voor het onderdeel “Biologische Modellen”. Omdat dit een nieuw vak is, zijn er geen oude tentamenvragen beschikbaar, maar ik heb wel een aantal oefenvragen voor jullie gemaakt. Hoewel het tentamen voornamelijk meerkeuze- en invulvragen zal bevatten, zijn de oefenvragen hier in een open vraagvorm. Maar, als je deze vragen kunt beantwoorden, zal een meerkeuzevraag over hetzelfde onderwerp geen probleem zijn!

De antwoorden geef ik nog niet, maar ik zal deze een aantal dagen voor het tentamen op de website zetten. Als je vragen hebt over de vragen, of als je een foutje ziet, laat het me dan weten. (net zoals bij het echte tentamen!)

Oefening 1 (Eiwit in het cytosol) moeilijkheidsgraad: eenvoudig

We modelleren de verandering van een eiwit (“eiwit \(X\)”) in het cytosol. De veranderingen worden uitgedrukt in de hoeveelheid eiwitmoleculen per minuut, gegeven het model:

\(\frac{dX}{dt} = q - lX\)

1. Wat zijn de eenheden van \(q\) en \(l\)?
2. Een stamcel begint met een hoeveelheid eiwit \(X=0\), en de parameters zijn bepaald op \(q=3\) en \(l=0.02\). Hoeveel eiwitmoleculen heeft deze cel na lang wachten?
   

Antwoord voor ‘Eiwit in het cytosol’

1. De eenheid van de ODE is gegeven: ‘hoeveelheid eiwitmoleculen per minuut’, of algemener ‘X per tijdseenheid’. Elke term in de vergelijking moet dus ook in deze eenheid zijn. De eenheid van \(q\) is daarom automatisch ook ‘eiwitmoleculen per minuut’ / ‘X per tijdseenheid’. De eenheid van \(l\) los je op door \(lX\) gelijk te stellen aan ‘X per tijdseenheid’ (\(\frac{X}{t}\)), en de vergelijking op te lossen voor \(l\): \(lX = \frac{X}{t} \rightarrow l = \frac{1}{t}\). De eenheid van \(l\) is dus ‘per tijdseenheid’ ofwel ‘per minuut’.
2. Na lang wachten zal het systeem in evenwicht zijn. Door de ODE gelijk te stellen aan 0, vind je het evenwicht: \(q - lX = 0 \rightarrow X = \frac{q}{l}\). Voor de gegeven parameters is dit \(X = \frac{3}{0.02} = 150\) eiwitmoleculen.

Oefening 2 (Exponentiële groei) moeilijkheidsgraad: gemiddeld

Je hebt 24 uur geleden bacteriën uitgeplaat, en deze zijn allemaal tot kolonies uitgegroeid. Een paar kolonies zijn veel groter dan de rest. Je medestudent zegt: “deze hebben waarschijnlijk een mutatie waardoor ze sneller exponentieel kunnen groeien”. In welke mate ben je het eens/oneens met je medestudent? Licht je antwoord toe.

Antwoord voor ‘Exponentiële groei’

De aanname dat er een mutatie is die de bacteriën sneller laat groeien is goed mogelijk. Echter is het niet gegeven dat deze bacteriën sneller exponentieel groeien. Exponentiële groei is een specifieke vorm van groei, en omdat alleen cellen aan de rand kunnen groeien (en niet in het midden van de kolonie), is het niet vanzelfsprekend dat de groei exponentieel is.

Daarnaast is het ook mogelijk dat er verklaringen zijn die niets met mutaties te maken hebben. Misschien is de agarplaat niet homogeen en zijn er plekken met meer voedingsstoffen, of misschien is er sprake van verschillen in de genregulatie van deze bacteriën.

Oefening 3 (Tegen-intuitief) moeilijkheidsgraad: uitdagend

Helemaal aan het begin van de cursus zijn jullie gewaarschuwd om niet altijd je intuïtie te vertrouwen. Dit is gedurende de hele cursus voorbij gekomen, en zo ook in de laatste hoofdstukken over IBMs en reactie-diffusie systemen (PDEs). Geef voor deze twee type modellen (IBMs/PDEs) een voorbeeld van een tegen-intuitief resultaat. (let op: als je intuitie al is bijgestuurd moet je misschien even doen alsof je dit aan je tante vertelt)

Antwoord voor ‘Tegen-intuitief’

Hier zijn veel antwoorden mogelijk. In een reactie-diffusie systeem kunnen patronen ontstaan door diffusie, terwijl je eigenlijk verwacht dat diffusie patronen tegenwerkt.

In een IBM kunnen aapjes meer fruit vinden als ze langzaam eten, omdat de groep dan beter wordt in het vinden van fruit. Als ze het fruit onmiddellijk opeten en weer doorlopen, is er eigenlijk geen ‘signaal’ waar eten te vinden is voor de andere apen.

Oefening 4 (Evenwichten in 2D) moeilijkheidsgraad: eenvoudig

Gegeven faseruimtes met complexe nullclines. Maak met pen en papier de vectorvelden af, en bestudeer de gevonden equilibria. Let goed op de kleuren van de null-clines, en dat er geen nullclines langs de x- en y-as lopen!

Geef voor elke faseruimte aan:

• Hoeveel triviale evenwichten zijn er ?
• Hoeveel zadelpunten zijn er?
• Hoeveel evenwichten zijn stabiel?

Bekijk ook de onderstaande faseruimte. Een student schetst een trajectorie die eindigt in een stabiel evenwicht, weergegeven met de zwarte pijl. Leg uit waarom deze trajectorie niet correct geschetst is.

Antwoord voor ‘Evenwichten in 2D’

1. Geen van deze faseruimtes heeft een triviaal evenwicht, omdat er geen nullclines snijden in het punt \((x,y) = (0,0)\). Hiervoor hoeven we het vectorveld niet eens af te maken. Om zadelpunten en stabiele evenwichten te vinden, moeten we wel even de vectorvelden afmaken. Faseruimte a heeft één zadelpunt (in het midden) en de andere twee evenwichten zijn stabiel. Faseruimte b heeft ook één zadelpunt (wederom in het midden, maar met andere pijltjes), terwijl de andere twee evenwichten nu instabiel zijn. Faseruimte c heeft één zadelpunt (linksonder) en een stabiel evenwicht (rechts, hoewel deze lastig te zien is, is het volgens de basis-analyse die jullie geleerd hebben stabiel). Faseruimte d heeft twee zadelpunten evenwichten (links en rechts), een stabiel evenwicht (in het midden).

2. Ten eerste: het is geen stabiel evenwicht, maar een instabiel evenwicht. Het zou er dus helemaal niet naar toe moeten spiraliseren. Daarnaast kruist de trajectory de nullclines heel vaak schuin, terwijl je nullclines alleen verticaal/horizontaal kan snijden. Een schuine trajectory betekent dat beide populaties veranderen, en dat is op de nullclines per definitie niet waar.

Oefening 5 (Virtueel experimenteren) moeilijkheidsgraad: eenvoudig

In Wageningen simuleren ze met zeer grote precisie hoe planten groeien. Hoewel deze modellen complex zijn (en dus een beetje langzaam zijn), zijn er toch belangrijke voordelen aan virtueel experimenteren. Noem twee van deze voordelen.

Antwoord voor ‘Virtueel experimenteren’

Dit is ten eerste natuurlijk heel goedkoop: je hebt naast energie geen grondstoffen nodig. Ook is het vaak sneller dan het bestuderen van de planten in het echt; zelfs een zeer complexe simulatie is vaak na een paar dagen (hooguit weken) wel klaar.

Daarnaast kun je experimenten uitvoeren die ethisch niet verantwoord zijn, zoals het introduceren van vreemde ziektes (of zoals bij de Heck-runderen: experimenteren met het afschieten van dieren totdat je goed bewijs hebt dat dit daadwerkelijk in het echt ook gunstig uit zal pakken).

Ook kun je experimenten uitvoeren die in de echte wereld onmogelijk zijn, zoals het veranderen van de zwaartekracht, of het de voorplanting van microben stoppen terwijl de planten wel blijven groeien. Hoewel dit natuurlijk onrealistische experimenten zijn, kunnen we er wel veel van leren!

Oefening 6 (Modelkeuzes) moeilijkheidsgraad: uitdagend

Je hebt in dit cursusonderdeel al over allerlei verschillende modellen geleerd. Zoals in het introductie hoofdstuk uitgelegd, is niet elk model geschikt voor elke situatie. Als je bijvoorbeeld een goed gemengde Erlenmeyer met miljoenen bacteriële cellen modelleert, is een individual-based model met de posities van elk individu misschien niet zo nuttig. Anderzijds kun je zwerm-patronen van slijmschimmels niet modelleren met ODEs, want met ODEs is “een ruimtelijk patroon” niet een van de mogelijke uitkomsten.

Om te oefenen met welk type model past bij welk vraagstuk, staan hieronder een aantal omschrijvingen van biologische systemen die we zouden willen modelleren. Omschrijf voor elk scenario welk type model je zou gebruiken om deze te bestuderen, en motiveer je antwoord. Denk na over het type model (differentievergelijkingen, differentiaalvergelijkingen (ODEs), individual-based models, reactie-diffusie vergelijkingen (PDEs)), maar ook over het type variabele waarmee je de toestand modelleert (discreet, continu, zie Figuur 16.1).

1. Twee soorten bacteriën ondervinden competitie in een goed gemengde Erlenmeyer.
2. Twee druppels met fluorescente eiwitten worden op een agar plaat gepipetteerd, waarbij interessante patronen ontstaan.
3. In een pas afgebrand bos komen pionierssoorten op. De eerste die zich vestigt neemt de ruimte in, waardoor er geen ruimte meer is voor anderen.
4. Een populatie zooplankton in een goed-gemengd deel van de oceaan ondervindt onderlinge competitie om algen en andere voedselbronnen.
5. Op de huid van een hagedis vormen zich tijdens de ontwikkeling gevlekte patronen
6. Een populatie divers gekleurde konijnen wordt door haviken bejaagd
7. Bacteriële cellen die groeien op een agarplaat kunnen met een kleine kans muteren, en daarbij fluorescent worden
8. Een morfogen diffundeert door een weefsel van cellen, en activeert daarbij verschillende genexpressiepatronen tijdens de ontwikkeling.
9. De hoeveelheid paracetamol in het bloed na inname wordt langzaam afgebroken
10. Na bevruchting ontstaat een calcium-golf op het membraan van de eicel
11. Een populatie van zeehonden wordt vanuit verschillende hoeken (richtingen) door orca’s belaagd

Antwoord voor ‘Modelkeuzes’

1. Een goed gemengde Erlenmeyer met bacteriën is een klassiek voorbeeld van iets wat met een ODE-model bestudeerd wordt. De bacteriën delen alle voedselbronnen, en de populaties zijn zo groot dat je ze als continu kunt beschouwen.
2. Dit gaat om concentraties (continue variabelen) en hoe ze zich in de ruimte verspreiden. Hier zou het goede antwoord dus reactie-diffusie systemen zijn (PDE zou ik ook goed rekenen, hoewel we deze in de cursus niet echt hebben behandeld).
3. De individuen (de planten) hebben een locatie, dus het is een ruimtelijk model. Omdat planten vaak niet boven op elkaar kunnen groeien (omdat ze licht nodig hebben bijvoorbeeld), is het wellicht gepast om een discrete ruimte (hokjes) te gebruiken waarbij er 1 plant in een hokje past. Dit is dus een individual-based model met discrete ruimte.
4. Er staat hier weer het sleutelwoord ‘goed gemengd systeem’, en deze populatiegroottes zijn ook groot genoeg om als continue beschouwd te worden. Wederom is hier dus een ODE-model een geschikte keuze.
5. Patronen op de huid van dieren zijn vaak een gevolg van diffusie van morfogenen, en hoe deze zich in de ruimte verspreiden. Dit is dus een reactie-diffusie model, waarbij wellicht Turing-patronen het patroon van deze hagedissen kunnen verklaren. Maar het zou ook kunnen dat je andere patronen observeert in je reactie-diffusie systeem.
6. Hier is het sleutelwoord ‘divers gekleurd’. Omdat er sprake is van variatie binnen de populatie konijnen, is een individual-based model het meest geschikt. Of je de havik ook als individu modelleert, en of je continue of discrete ruimte gebruikt, is een keuze. Echter doet het wellicht wat denken aan het ‘Boids’ dat we hebben gezien, en daarom zou ik voorkeur hebben voor een continue ruimte.
7. Dit is een individual-based model, omdat de mutaties ervoor zorgen dat er individuele verschillen ontstaan. Ook groeien ze op een agar-plaat, dus is er sprake van ruimte. Deze ruimte kun je discreet of continu modeleren, en beide zouden afhankelijk van andere details een goede keuze kunnen zijn.
8. Er is hier sprake van concentraties morfogenen en genexpressie (ook een concentratie). Je modelleert dus continue variabelen, en hoe die zich door verschillende delen van het weefsel verspreiden. Een reactie-diffusie model is dus het meest geschikt.
9. Dit kan zowel met een ODE-model als een differentievergelijking, waarbij de hoeveelheid paracetamol in het bloed een continue variabele is. Als je kiest voor de differentievergelijking is het verstandig om niet te grote tijdstappen te nemen (zoals we gezien hebben voor de chaotische konijnen!)
10. Dit is een reactie-diffusie systeem, waarbij calcium zich over het celmembraan verspreidt. Dit is een klassiek voorbeeld van een reactie-diffusie systeem, wat een exciteerbaar medium als gevolg kan hebben (vandaar de spiralen!). Let wel op: ‘exciteerbaar medium’ is niet een type model, maar een uitkomst (staande golven met eventuele spiralen).
11. Hier is het sleutelwoord ‘verschillende richtingen’. In ODEs of andere wiskundige modellen is er natuurlijk nooit sprake van een ‘richting’, dus die vallen meteen af. Omdat het hier wellicht niet gaat om gigantische populaties orca’s en zeehonden, is een reactie-diffusie model een beetje vreemd. Daarom is een individual-based model het meest geschikt, waarbij ruimte continu gemodelleerd wordt. Zodoende krijg je een soort ‘Boids’ model, maar dan met zeehonden en orca’s!

Oefening 7 (Bacteriën en bacteriofagen) moeilijkheidsgraad: a-c = eenvoudig, d = uitdagend

Bacteriofagen zijn virussen die bacteriën infecteren, en de bacterie daarmee in een virus-fabriek kunnen veranderen. Je collega modelleert dit process met simpele ODEs die de veranderingen in populatiegroottes van bacteriën en virussen beschrijven:

\(\frac{dZ}{dt} = caZY - \delta Z\), en

\(\frac{dY}{dt} = bY(1-\frac{Y}{K}) - dY - aZY\)

1. Welke vergelijking beschrijft de bacteriën, en welke de virussen?
2. Omschrijf voor elke term in de vergelijkingen waar deze voor staat.
3. Je collega meet zorgvuldig alle parameters. De parameter \(c\) heeft een waarde van 10. Leg in biologische begrippen uit wat dit betekent.
4. Het experiment laat zien dat de bacteriofaag zich in de populatie kan vermenigvuldigen, en dat er daarna een stabiel evenwicht ontstaat waarbij de populaties niet meer veranderen. Je wil weten of het model dezelfde conclusie trekt. Je besluit je de faseruimte te analyseren.
   
   De nullclines voor Z zijn gegeven door: \(Z=0\) en \(Y=\frac{\delta}{ca}\)
   
   De nullclines Y zijn gegeven door: \(Y=0\) en \(Z=\frac{b(1-\frac{Y}{K}) - d}{a}\).
   
   De parameterwaarden zijn: \(c=10, b=2, K=2, a=0.7, \delta=12, d=0.5\).
   
   Voorspelt het model ook dat er een stabiel evenwicht zal zijn van bacteriën en virussen?

Antwoord voor ‘Bacteriën en bacteriofagen’

1. Dit is het Lotka-Volterra predator prooi model. Populatie Y kan onafhankelijk groeien, dus dat zijn de bacteriën. Populatie Z groeit alleen ten koste van Y, dus dat zijn de virussen.
2. \(bY(1-\frac{Y}{K})\) is de dichtheidsafhankelijke geboorte van de bacteriën. \(dY\) is de sterfte van de bacteriën. \(aZY\) is de afname van bacterien door predatie van virussen. De term \(caZY\) is het ontstaan van nieuwe virussen door predatie, en \(\delta Z\) is de sterfte van de virussen.
3. De parameter \(c\) bepaalt de conversie van bacteriën naar virussen. Omdat de vergelijkingen populatiegroottes omschrijven, betekent \(c=10\) dat er 10 nieuwe virussen ontstaan voor elke bacterie die door een virus wordt gedood.
4. Om dit te bepalen, schetsen we de nullclines en moeten we weten of deze elkaar snijden. Als de nullclines elkaar snijden in het positieve domein, is er een biologisch relevant (niet-triviaal) evenwicht. Omdat we de parameterwaarden hebben, kunnen we bepalen of dit het geval is door zorgvuldig naar de snijpunten met de assen te kijken.

De aflopende nullcline van de bacteriën snijdt de X-as op \(Z=K(1-\frac{d}{b})\). De verticale nullcline van de virussen ligt op de waarde \(Z=\frac{\delta}{ca}\). Door deze twee punten met elkaar te vergelijken, kunnen we weten of er een evenwicht is: de nullclines snijden namelijk alleen in het positieve domein als \(\frac{\delta}{ca} < K(1-\frac{d}{b})\). In het andere geval kan het virus nier verspreiden, omdat er alleen een stabiel evenwicht is voor bacteriën (zie ook figuur hieronder). Als je de gegeven waarden voor de parameters invult, zie je dat het rechter plaatje het geval moet zijn. De voorwaarde voor een snijpunt (en dus mogelijke verspreiding van het virus) wordt dan namelijk \(\frac{12}{10 \cdot 0.7} < 2 \cdot(1-\frac{0.5}{2})\), dus \(1.71428 < 1.5\), en dat is natuurlijk niet waar. De nullclines zien er dus (ongeveer) uit zoals in het rechter plaatje. Het model voorspelt dus niet goed wat er in het experiment gebeurt. Waarschijnlijk is er dus meer aan de hand dan het simpele model beschrijft.